Kozer E, Evans S, Barr J, Greenberg R, Soriano I, Bulkowstein M, Petrov I, Chen-Levi Z, Barzilay B, Berkovitch M
Br J Clin Pharmacol 2003; 55:234-240

RIASSUNTO
OBIETTIVO Valutare le variazioni nei livelli di glutatione e nello stato antiossidante degli eritrociti di bambini con febbre e trattati con dosi più elevate, rispetto a quella terapeutica, di paracetamolo.
METODI Hanno partecipato allo studio 51 bambini di età compresa tra 2 mesi e 10 anni suddivisi in tre gruppi: il primo gruppo (n=24) includeva bambini senza febbre e quindi non trattati con paracetamolo; il secondo (n=13) e il terzo gruppo (n=14) comprendevano invece bambini che presentavano febbre attorno ai 38,5°C da più di 72 ore. I pazienti del secondo gruppo sono stati trattati con paracetamolo alla dose di 50+15 (30-75) mg /kg die, mentre quelli del terzo gruppo hanno ricevuto lo stesso farmaco ma ad un dosaggio superiore a quello terapeutico raccomandato, ovvero 107+28 (80-180) mg/kg die. Mediante un prelievo ematico sono stati dosati diversi parametri tra i quali le transaminasi epatiche, la gammaglutamil transferasi (GGT), il glutatione ridotto (GSH), la glutatione reduttasi (GR), la glutatione perossidasi (GPX), la glutatione S-transferasi (GST), la superossido dismutasi (SOD) e lo stato antiossidante.
RISULTATI L'attività dell'aspartato aminotransferasi (AST) nel terzo gruppo è risultata più alta rispetto a quella degli altri gruppi (p=0,027). In questo gruppo GSH, SOD e stato antiossidante erano significativamente più bassi se confrontati con gli alti due (variazioni medie: per GSH 3,41 µmol gHb-1, Intervallo di confidenza [IC] 95% 2,10-4,72 e 2,15 µmol/gHb, IC 95% 0,65-3,65 rispettivamente; per SOD 856 U/min gHb, IC 95% 397-1316, e 556 U/min gHb, IC 95% 30-1082, rispettivamente; per lo stato antiossidante 0,83 mmol/L di plasma, IC 95% 0,30-1,36 e 0,63 mmol/L di plasma, IC 95% 0,02-1,24 rispettivamente). L'attività della glutatione reduttasi risultava significativamente più bassa nel secondo e nel terzo gruppo di soggetti rispetto al primo (variazioni medie 3,44 U/min gHb, IC 95% 0,63-6,25 e 5,64 U/min gHb, IC 95% 2,90-8,38 rispettivamente). Da un'analisi di regressione multipla è emerso che la dose di paracetamolo somministrata rappresentava l'unica variabile indipendente che influenzava l'attività di GR, GST e SOD (p=0,007, 0,003 e 0,008 rispettivamente).
CONCLUSIONI Nei bambini con febbre la somministrazione ripetuta di paracetamolo ad una dose superiore a quella terapeutica risulta associata ad una riduzione dello stato ossidato e della concentrazione di glutatione negli eritrociti. Queste variazioni significative possono essere indice di un aumento del rischio di epatotossicità e di conseguente danno epatico.

COMMENTO
Paracetamolo rappresenta certamente il farmaco da banco più usato per i bambini negli Stati Uniti. Effetti collaterali gravi di questo farmaco risultano rari se somministrato alle dosi raccomandate. Tuttavia, dosaggi superiori a quello terapeutico, assunti ripetutamente nell'ambito di una terapia farmacologia, possono causare epatotossicità in soggetti adulti come nei bambini.
Gli autori di questo lavoro hanno descritto un gruppo di 47 bambini che hanno sviluppato una grave epatotossicità dopo aver assunto dosi terapeutiche multiple di paracetamolo. 24 bambini (55%) sono deceduti e 3 sono sopravvissuti dopo essere stati sottoposti a trapianto di fegato.
Le principali vie metaboliche del paracetamolo sono rappresentate dalla glucuronidazione e dalla sulfonazione. Una via metabolica minore, mediata dal citocromo P450, produce un metabolita altamente tossico, la N-acetil-p-benzochinonimmina (NAPQI), che viene poi inattivata a livello epatico dal sistema del glutatione.
Il glutatione, nella sua forma ridotta (GSH) e ossidata (GSSG), rappresenta il più importante sistema intracellulare di riduzione dei tioli negli eritrociti. Una delle sue maggiori funzioni è la detossificazione di composti elettrofili reattivi e di metaboliti ossigenati che si formano durante il metabolismo di sostanze endogene ed esogene. Se NAPQI non viene rimosso dall'organismo, si lega a certe molecole intracellulari generando uno stato tossico per le cellule ed anche eventualmente provocando la morte delle cellule stesse.
Lo scopo di questo studio è stato quello di confrontare in modo prospettico glutatione, enzimi glutatione-dipendenti e stato antiossidante tra bambini con febbre e trattati con dosi (normali o sovraterapeutiche) ripetute di paracetamolo e bambini senza febbre e che quindi non hanno assunto il farmaco.
I 51 bambini che hanno partecipato allo studio sono stati suddivisi in tre gruppi: il primo gruppo includeva 24 bambini di età compresa tra i 6+3 anni, senza febbre e non trattati con paracetamolo. Si sono presentati in ospedale per cause diverse: intervento per ernia inguinale (n=12), dolore addominale (n=8) e linfoadenopatia cervicale (n=4). Il secondo gruppo comprendeva 13 bambini di età tra i 3,5+2,6 anni con febbre al di sopra dei 38,5°C che hanno assunto paracetamolo alla dose raccomandata [50,3+15 (30-75) mg/kg die] per un periodo di tempo superiore alle 72 ore [4,1+1,8 (3-10) giorni]. Il terzo gruppo era formato da 14 bambini (2,2+1,8 anni) con febbre superiore ai 38,5° e trattati con paracetamolo ad un dosaggio maggiore di quello terapeuticamente raccomandato [107+28 (80-180) mg/kg die] , sempre per più di 72 ore [3,9+1,7 (3-9) giorni]. Tutti i soggetti sono stati trattati con preparazioni pediatriche del farmaco.
I dati emersi dallo studio evidenziano che trattare bambini con febbre con dosi sovraterapeutiche ripetute di paracetamolo può portare ad una riduzione della concentrazione di glutatione e dello stato antiossidante all'interno degli eritrociti.
Il lavoro presenta però dei limiti. La dose di paracetamolo somministrata ai bambini è stata calcolata sulla base dei dati forniti dai genitori, quindi non completamente attendibili. Gli autori hanno cercato di minimizzare questo problema verificando il dosaggio del paracetamolo in due differenti modi. Tuttavia non si può escludere la possibilità di una sovrastima o di una sottostima della dose di farmaco effettivamente somministrata.
La metodologia utilizzata in questo studio non può dimostrare un effetto causale del paracetamolo nella riduzione dei livelli di glutatione, come del resto anche altre variabili non considerate nello studio potrebbero contribuire a determinare questo risultato.
I ricercatori suggeriscono che nei bambini malati trattati ripetutamente con paracetamolo a dosaggi superiori a quelli terapeutici, l'indice terapeutico potrebbe essere molto più basso rispetto a quello associato ad una somministrazione del farmaco alla dose raccomandata e in modo intermittente. È importante notare che gli studi che riportano dati su un danno epatico dopo somministrazione ripetuta di paracetamolo in bambini sono in realtà dei case report. È possibile allora che in alcuni di questi report sia stata la patologia stessa ad aver causato il danno epatico e non l'esposizione al farmaco. Dato che milioni di bambini vengono trattati con paracetamolo nell'arco della loro vita, e che in realtà sono stati riportati solo pochi casi di epatotossicità, il danno al fegato costituisce probabilmente un evento raro. I dati di questo lavoro possono offrire una spiegazione del possibile meccanismo alla base dell'effetto tossico a livello epatico. Altri studi sono certamente necessari per chiarire il ruolo di una dose sovraterapeutica e ripetuta di paracetamolo nella riduzione dei livelli di glutatione intraepatico e per stabilire se variazioni nei livelli di GSH e di enzimi glutatione-dipendenti negli eritrociti, dopo somministrazione di paracetamolo, siano correlate ad un aumento nel rischio di danno epatico.