THE IMPACT OF POLYPHARMACY ON TOXICITY FROM CHEMOTHERAPY IN ELDERLY PATIENTS: FOCUS ON CYTOCHROME P-450 INHIBITION AND PROTEIN BINDING EFFECTS
Popa M
American Society of Clinical Oncology (ASCO). 44th Annual Meeting. Presentato il 2 giugno 2008


Questo studio fornisce ai medici informazioni rilevanti per guidare il trattamento chemioterapico e monitorare i pazienti in terapia.

RIASSUNTO
PREMESSE Le interazioni farmaco-farmaco e farmaco-patologia sono questioni di notevole rilevanza clinica negli anziani. Fra gli anziani che assumono più di 3 farmaci, il 33% viene riospedalizzato entro 6 mesi dalla dimissione. Le interazioni tra farmaci possono inoltre essere rilevanti nella tossicità da chemioterapia. Esempi pratici di ciò sono l'interazione tra ketoconazolo e irinotecan, mediata dall'inibizione del citocromo P450, e tra oxaliplatino e warfarin, probabilmente attribuibile alla competizione per il legame alle proteine plasmatiche.
METODI Per determinare l'impatto della politerapia sulla tossicità da chemioterapia, è stata esaminata una coorte di 290 pazienti con più di 70 anni, sottoposti a chemioterapia presso il Moffitt Cancer Center. Analisi precedenti, condotte usando l'effetto di inibizione/induzione del Cyp450 non pesata, avevano fatto scoprire interazioni di valore vicino alla significatività e livelli di albumina predittivi di tossicità non ematologica. Le analisi sono state quindi raffinate pesando gli effetti sulla base della forza dell'inibizione o dell'induzione. È stato inoltre determinato l'impatto della competizione per le proteine plasmatiche dei farmaci ad alta affinità (frazione legata alle proteine >50%). In seguito è stata usata la regressione logistica stepwise per determinare i predittori di tossicità ematologica di grado 4 (G4H) e non ematologica di grado 3 o 4 (G3-4NH). Il software CART è stato impiegato per determinare l'eterogeneità degli effetti.
RISULTATI L'analisi ha mostrato che i pazienti avevano più probabilità di andare incontro ad effetti collaterali ematologici severi (es. bassa conta delle cellule ematiche) quando assumevano contemporaneamente farmaci che interferivano con il legame alle proteine (es: amlodipina, omeprazolo, celecoxib); una tossicità non ematica da moderata a severa (es. affaticamento, diarrea) era più probabile in caso di assunzione di farmaci che inibiscono il CYP450 (es. ketoconazolo e amiodarone).
Altri fattori, quali stadio del tumore, funzionalità renale e IMC erano altresì in grado di influenzare l'interazione tra antitumorali e altri farmaci. I dati relativi alla chemioterapia anti-tumorale negli anziani sono limitati e questo studio fornisce ai medici importanti informazioni per guidare il trattamento e tenere i pazienti sotto controllo.
In modelli unconstrained (*) per confrontare le stime parametriche fornite per i diversi gruppi, è stato stimato un modello in cui tutte le relazioni causali tra i costrutti sono a priori imposte uguali tra i due gruppi (constrained model). Successivamente le relazioni vengono "liberate" una a una, lasciando libero il Software di stimarle, e si guarda se la rimozione dei vincoli di uguaglianza porta a un aumento statisticamente significativo del chi-quadro. La presenza/assenza di variazioni significative nel chi-quadro tra il modello constrained e quello unconstrained fornisce risposte sulla significatività della differenza nelle stime parametriche tra i due gruppi). Una più alta probabilità di G4H era predetta da: elevata competizione per il legame alle proteine (p=0,003), invasione del midollo osseo (p=0,027), stadio del tumore (p=0,005), valore medio di bilirubinemia (p=0,025) e conta media degli eritrociti durante la chemioterapia (p=0,012); un'alta probabilità di G3-4NH era invece predetta da un valore più elevato di IMC (p=0,048), stadio del tumore (p=0,029), valori più bassi di albuminemia durante la chemioterapia (p=0,005) e di AST prima dell'inizio del trattamento (p=0,018). Quando l'immissione dei dati era prefissata con lo score MAX2 (**) e l'interazione a livello del citocromo p450 ed il legame competitivo alle proteine erano inseriti per primi, lo score MAX2 (p=0,016) e il legame alle proteine (p=0,009) erano predittivi di una più alta probabilità di tossicità ematica, mentre nessun predittore influenzava significativamente la tossicità non ematologica. Le analisi CART indicavano un effetto dominante di MAX2 sulla tossicità G4H e dell'albuminemia media sulla tossicità G3-4NH, senza eterogeneità maggiore.
CONCLUSIONI Questi risultati suggeriscono che i fattori di distribuzione dei farmaci influenzano in modo significativo la tossicità della chemioterapia negli anziani. Il ruolo della competizione per le proteine necessita di ulteriori approfondimenti.

(*) Per confrontare le stime parametriche fornite per i diversi gruppi, è stato stimato un modello in cui tutte le relazioni causali tra i costrutti sono a priori imposte uguali tra i due gruppi (constrained model). Successivamente le relazioni vengono "liberate" una a una, lasciando libero il Software di stimarle, e si guarda se la rimozione dei vincoli di uguaglianza porta ad un aumento statisticamente significativo del chi-quadro. La presenza/assenza di variazioni significative nel chi-quadro tra il modello contrained e quello unconstrained fornisce risposte sulla significatività della differenza nelle stime parametriche tra i due gruppi.

(**) L'indice MAX2 consente di aggiustare la tossicità di differenti regimi chemioterapici per il confronto.