PAROXETINE AND FLUOXETINE IN PREGNANCY: A PROSPECTIVE, MULTICENTRE, CONTROLLED, OBSERVATIONAL STUDY
Diav-Citrin O, Shechtman S, Weinbaum D, et al.
Br J Clin Pharmacol 2008; 65:695-705


I risultati di questo studio prospettico suggeriscono una possibile associazione fra esposizione a SSRI durante il primo trimestre di gravidanza e anomalie congenite, soprattutto di tipo cardiovascolare.

RIASSUNTO
SCOPO Recenti studi hanno suggerito una possibile associazione fra uso di inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) nelle prime fasi della gravidanza e anomalie cardiovascolari. Scopo del presente studio era di valutare il rischio teratogeno di paroxetina e fluoxetina.
METODI Questo studio multicentrico, controllato e prospettico, ha valutato il tasso di anomalie congenite maggiori dopo esposizione nel primo trimestre di gravidanza a paroxetina, fluoxetina o a farmaci non teratogeni.
RISULTATI Il follow-up ha coinvolto 410 esposizioni nel primo trimestre di gravidanza a paroxetina e 314 esposizioni a fluoxetina, confrontati con 1467 controlli. Dopo l'esclusione di anomalie genetiche e citogenetiche, il tasso di anomalie maggiori era più alto nel gruppo esposto a SSRI rispetto al gruppo di controllo (paroxetina 18/34 5,2%; fluoxetina 12/253 4,7%; controlli 34/1359 2,5%). Il rischio principale riguardava anomalie cardiovascolari (paroxetina 7/348; 2,0%; crude odds ratio [OR] 3,47; IC al 95% 1,13-10,58 - fluoxetina 7/253; 2,8%; OR 4,81; 1,56-14,71 - controlli 8/135; 0,6%). Un'analisi di regressione logistica ha evidenziato che solo il fumo di sigaretta (>=10 sigarette al giorno) e l'esposizione a fluoxetina erano fattori significativi per anomalie cardiovascolari. Gli OR aggiustati per paroxetina e fluoxetina erano, rispettivamente, 2,66 (0,80-8,90) e 4,47 (1,31-15,27).
CONCLUSIONI Questo studio suggerisce una possibile associazione fra anomalie cardiovascolari ed esposizione a fluoxetina nel primo trimestre di gravidanza.

COMMENTO
Si stima che il 9-14% di tutte le donne incinta mostri segni di depressione e/o rientri nei criteri diagnostici per la depressione. Negli Stati Uniti, l'uso di SSRI in gravidanza è aumentato dall'1,5% del 1996 al 6,4% del 2004.
Negli ultimi anni, sono sorte preoccupazioni sull'uso di SSRI in gravidanza e sul fatto che la paroxetina, in particolare, può aumentare il rischio di malformazioni fetali, soprattutto di tipo cardiaco. Nel settembre del 2005, la Glaxosmithkline, produttore di questo farmaco, ha aggiunto alla documentazione del farmaco l'avviso che l'uso in gravidanza può accrescere il rischio di difetti cardiaci. Nel dicembre del 2005 la documentazione è stata ulteriormente rivista e l'avviso sui rischi in gravidanza è stato modificato ancora, con l'indicazione dell'esistenza di una evidenza positiva di rischio fetale, specificando però che, nonostante il rischio, i benefici dell'uso in gravidanza possono essere accettabili.
Le precedenti ricerche sull'uso di SSRI in gravidanza erano retrospettive e affette da recall e selection bias, sottolineando così il bisogno di dati prospettici.
Lo studio qui presentato è osservazionale prospettico, controllato, multicentrico e ha coinvolto 2191 donne in gravidanza che avevano assunto SSRI nel primo trimestre di gravidanza. Sono state valutate 410 donne esposte a paroxetina e 314 a fluoxetina, confrontate con 1467 controlli che non avevano preso né l'uno né l'altro farmaco.
L'outcome primario dello studio era il tasso di anomalie congenite maggiori, definite come anomalie strutturali nei figli delle donne appartenenti ai tre gruppi che hanno avuto dopo la nascita serie conseguenze mediche, chirurgiche o cosmetiche.
Sono stati classificate come anomalie maggiori anche la presenza di significativi problemi funzionali o del neurosviluppo che, senza comportare anomalie strutturali, hanno comunque richiesto interventi speciali o attività di rieducazione.
L'end point secondario comprendeva esito della gravidanza, peso alla nascita, età gestazionale al momento del parto e complicazioni neonatali.
E' stato osservato un rischio aumentato di circa due volte nel tasso complessivo di anomalie congenite nei gruppi SSRI in confronto ai controlli. Le anomalie cardiovascolari erano le più comunemente osservate.
La prevalenza di anomalie cardiache maggiori era del 2,8% nel gruppo fluoxetina, 2% nel gruppo paroxetina, 0,6% nel gruppo di controllo. Comunque, non è stato osservato nessun aumento di rischio per quanto riguarda altre anomalie congenite maggiori.
Fra le 665 donne che avevano assunto uno dei due SSRI nel primo trimestre di gravidanza, 88 donne (13,2%, 52 nel gruppo paroxetina, 36 nel gruppo fluoxetina) fumavano più di 10 sigarette al giorno e questo era associato ad un maggior rischio (5,4 volte) di avere un bambino con una anomalia cardiaca.
Nei gruppi fluoxetina e paroxetina erano anche più frequenti rispetto ai controlli i parti anticipati, con tassi del 7,8% per fluoxetina, 4,8% per paroxetina e 2,8% per i controlli. I pesi alla nascita nei gruppi fluoxetina e paroxetina erano leggermente più bassi rispetto ai controlli.
Inoltre tra le donne che assumevano SSRI era molto più probabile trovare delle fumatrici, circa il 20% contro il 7,5% dei controlli; tra le fumatrici, il 12,3% del gruppo fluoxetina, il 14% del gruppo paroxetina e il 4,4% del gruppo di controllo fumavano più di 10 sigarette al giorno.
I ricercatori sostengono che i risultati non giustificano l'interruzione di una terapia antidepressiva con questi farmaci in questa popolazione di pazienti.
"Abbiamo evidenziato un aumentato rischio di anomalie cardiache, ma la stragrande maggioranza di queste non erano severe e la maggior parte erano curabili, motivo per cui noi non raccomandiamo alle donne di sospendere le terapie" afferma Asher Ornoy, di Gerusalemme. Egli aggiunge che il risultato che desta maggiore preoccupazione è l'effetto sinergico con il fumo di sigaretta. I ricercatori hanno infatti osservato che le donne esposte a questi farmaci che fumavano più di 10 sigarette al giorno durante la gravidanza avevano un rischio aumentato di cinque volte di partorire un bambino con una malformazione cardiaca maggiore. "Le donne incinta che assumono questi farmaci e che sono fumatrici dovrebbero smettere immediatamente di fumare e sottoporsi ad una ecocardiografia fetale per un precoce rilevamento ed eventuale trattamento di anomalie della crescita fetale".