GENETIC DETERMINANTS OF RESPONSE TO CLOPIDOGREL AND CARDIOVASCULAR EVENTS
Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al.
N Engl J Med. Pubblicato on line il 22 dicembre 2008


Dalla valutazione della relazione tra determinanti genici della risposta a clopidogrel ed eventi CV è emerso che le varianti del gene CYP2C19 che portano ad una perdita di funzione sono correlate ad un aumento del rischio di morte, infarto miocardico e ictus.

RIASSUNTO
CONTESTO I determinanti farmacogenetici della risposta di un paziente a clopidogrel contribuiscono alla variabilità nella attività biologica antipiastrinica del farmaco. L'effetto di questi determinanti sugli esiti clinici in seguito ad infarto miocardico acuto sono sconosciuti.
METODI Sono stati arruolati 2208 pazienti consecutivi, presenti in un registro nazionale francese, che avevano avuto un infarto miocardico acuto ed erano trattati con clopidogrel. È stata valutata la relazione tra le varianti alleliche dei geni che modulano l'assorbimento di clopidogrel (ABCB1), l'attivazione metabolica (CYP3A4 e CYP2C19) e l'attività biologica (P2RY12 e ITGB3) e il rischio di morte per tutte le cause, per ictus non fatale o per infarto miocardico durante 1 anno di follow-up.
RISULTATI Sono state osservate 225 morti e 94 tra infarti miocardici e ictus durante il periodo di follow-up. Nessuno dei polimorfismi a singolo nucleotide (SPS) selezionati in CYP3A5, P2RY12 o ITGB3 era associato al rischio di esito avverso. I pazienti con 2 varianti alleliche di ABCB1 (TT al nucleotide 3435) mostravano un maggior tasso di eventi cardiovascolari ad 1 anno rispetto a quelli che avevano un genotipo wild-tipe per ABCB1 (CC al nucleotide 3435) (15,5% vs 10,7%; hazard ratio [HR] aggiustato 1,72; IC al 95% 1,20-2,47). I pazienti portatori di uno dei due alleli di CYP2C19 determinanti una perdita di funzione (*2, *3, *4 o *5) avevano un tasso di eventi più alto dei non portatori (21,5% vs 13,3%; HR aggiustato 1,98; 1,10-3,58). Tra 1535 pazienti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo durante l'ospedalizzazione il tasso di eventi cardiovascolari per i pazienti con due alleli di CYP2C19 determinanti una perdita di funzione era 3,58 volte il tasso tra i non portatori (IC al 95% 1,71-7,51).
CONCLUSIONI Tra i pazienti con infarto miocardico acuto trattati con clopidogrel, i portatori degli alleli di CYP2C19 determinanti una perdita di funzione, avevano un tasso più alto di successivi eventi cardiovascolari rispetto ai non portatori. Questo effetto era particolarmente marcato tra i soggetti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo.

Ruoli di proteine con polimorfismi genici noti nell'attività di clopiodgrel