RIASSUNTO
SCOPO Valutare l'effetto della somministrazione concomitante di rifampicina, induttore del citocromo P450 (CYP)3A4, sulla farmacocinetica di roflumilast e roflumilast N-ossido. Roflumilast è un inibitore della fosfodiesterasi-4 (PDE4), da somministrarsi oralmente una volta al giorno, sviluppato per il trattamento della patologia polmonare cronica ostruttiva. Roflumilast è metabolizzato da CYP3A4 e CYP1A2, con successivo coinvolgimento di CYP2C19 e del CYP1A1 extraepatico. In vivo, roflumilast N-ossido contribuisce a oltre il 90% del totale dell'attività di inibizione della PDE4.
METODI Sedici uomini sono stati arruolati in uno studio in aperto, in tre periodi e a sequenza fissa. Ricevevano una singola dose orale di roflumilast 500 µg nei giorni 1 e 12 e dosi orali ripetute di rifampicina 600 mg una volta al giorno nei giorni 5-15. Le concentrazioni plasmatiche di roflumilast e roflumilast N-ossido sono state misurate fino a 96 ore. Sono stati stimati i test/reference ratio e gli intervalli di confidenza al 90% delle medie geometriche dell'AUC e di Cmax di roflumilast e roflumilast N-ossido e per la clearance orale apparente (CL/F) di roflumilast.
RISULTATI Durante lo steady-state di rifampicina, l'AUC_0-inf di roflumilast diminuiva dell'80% (stima puntuale 0,21; IC al 90% 0,16-0,27); Cmax del 68% (0,32; 0,26-0,39); per roflumilast N-ossido, l'AUC_0-inf diminuiva del 56% (0,44; 0,36-0,55); Cmax aumentava del 30% (1,30; 1,15-1,48); L'attività complessiva di inibizione della PDE4 diminuiva del 58% (0,42; 0,38-0,48).
CONCLUSIONI La co-somministrazione di rifampicina e roflumilast portava a una riduzione dell'attività di inibizione della PDE4 di roflumilast di circa il 58%. L'uso di induttori del CYP P450 più potenti può ridurre l'effetto terapeutico di roflumilast.