ANALISI AGGREGATA DI TRIAL CLINICI SU ROFECOXIB: ESEMPIO DI SORVEGLIANZA POST-MARKETING



POOLED ANALYSIS OF ROFECOXIB PLACEBO-CONTROLLED CLINICAL TRIAL DATA. LESSONS FOR POSTMARKET PHARMACEUTICAL SAFETY SURVEILLANCE
Ross JS, Madigan D, Hill KP, et al.
Arch Intern Med 2009; 169:1976-1984


Una nuova analisi dimostra come i dati ora richiesti dalla legge americana per registrare un farmaco sulla base dei risultati di trial clinici, avrebbero permesso di identificare il rischio cardiovascolare di rofecoxib, almeno 4 anni prima di quando venne ritirato dal mercato.

RIASSUNTO
CONTESTO A settembre 2004 rofecoxib fu volontariamente ritirato dal mercato mondiale. L'obiettivo di questo studio era di determinare se e quando l'analisi dei dati pubblicati e non pubblicati dei trial clinici controllati vs placebo avrebbero rivelato il rischio cardiovascolare associato al farmaco, un inibitore dell'enzima cox-2, prima del suo ritiro, come un esempio per migliorare gli sforzi futuri in termini di post-marketing surveillance.
METODI E' stata condotta un'analisi aggregata cumulativa al livello dei soggetti dei dati provenienti dai trial placebo-controllati su rofecoxib, condotti dall'azienda farmaceutica produttrice prima del settembre 2004. L'end principale di questo studio era l'incidenza di tutti gli eventi fatali, riportati dagli investigatori, per qualunque causa o gli eventi avversi tromboembolici cardiovascolari (CVT).
RISULTATI Sono stati identificati 30 trial randomizzati, placebo-controllati, di rofecoxib che hanno arruolato complessivamente 20.152 soggetti. La durata degli studi variava da 4 settimane a 4 anni; l'arruolamento nel braccio rofecoxib o nel braccio placebo andava da 7 a 2586 soggetti; la dose del farmaco era compresa tra i 12,5 mg e i 50 mg. A dicembre 2000, 21 trial erano stati completati (70%) e il rischio di eventi avversi CVT o di morti era maggiore nei soggetti trattati con il coxib (rate ratio [RR] 2,18; IC al 95% 0,93-5,81) (p=0,07), sollevando preoccupazioni dal punto di vista della safety. I dati raccolti successivamente fino a giugno 2001 mostravano che rofecoxib era associato a un rischio aumentato del 35% di eventi avversi CVT o morte (RR 1,35; 1,00-1,96; p=0,05). Analizzando quindi i dati disponibili ad aprile 2002, è stato riscontrato un rischio aumentato del 39% (RR 1,39; 1,07-1,80; p=0,02), arrivando poi a settembre 2004, in cui il rischio era salito al 43% (RR 1,43; 1,16-1,76) (p<0,001).
CONCLUSIONI L'analisi aggregata cumulativa di tutti i trial clinici effettuati con rofecoxib mostra un trend verso l'aumento del rischio cardiovascolare associato al farmaco rispetto al placebo, già evidente a dicembre 2000, mentre il confronto ha raggiunto la significatività statistica (p>0,05) a giugno 2001, circa 3 anni e mezzo prima del ritiro.

In risposta a questa pubblicazione la Merck ha diffuso un Comunicato in cui contesta la metodologia utilizzata e le deduzioni tratte.