S. Seshadri, A. Beiser, J. Selhub, P. F. Jacques, I. H. Rosenberg, R. B. D'agostino, P. W.F. Wilson P. A. Wolf
The New England Journal of Medicine 2002; 346: 476-83.


RIASSUNTO
PREMESSA In studi cross-sectional, elevati livelli di omocisteina sono stati associati a problemi cognitivi e demenza. Sono necessari studi in cui la demenza viene diagnosticata ex-novo per stabilire se livelli elevati di omocisteina possano predire l'insorgenza della demenza o se sono conseguenti a deficit nutrizionali e vitaminici correlati a questa patologia.
METODI Il campione preso in esame, selezionato dallo studio di Framingham, era costituito da 1092 soggetti senza demenza (667 donne e 425 uomini; età media 76 anni). Si è valutata la correlazione tra i livelli di omocisteina plasmatici misurati al basale e 8 anni prima di una diagnosi ex-novo di demenza nel corso del follow-up. È stata utilizzata l'analisi multivariata di COX, aggiustata per età, sesso, genotipo dell'apoE, altri fattori di rischio oltre all'omocisteina, e livelli plasmatici di folato, vitamina B12 e B6.
RISULTATI Nel periodo di follow-up di circa 8 anni (mediana), la demenza si è sviluppata in 111 soggetti, inclusi 83 con diagnosi di Alzheimer. All'analisi multivariata aggiustata, il rischio relativo di demenza era 1,4 (IC 95%: 1,1-1,9) per ogni incremento di 1 DS (deviazione standard) dei valori di omocisteina nella scala logaritmica sia al basale che a 8 anni. Il rischio relativo di Alzheimer era 1,8 (IC 95%: 1,3-2,5) per l'aumento di 1 DS al basale e 1,6 (IC 95%: 1,2-2,1) per l'incremento di 1 DS a 8 anni. Con un livello di omocisteina plasmatica più alta di 14 micromol/L il rischio di Alzheimer era quasi raddoppiato.
CONCLUSIONI un aumento del livello di omocisteina plasmatica è un potente fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di demenza e di malattia di Alzheimer.

COMMENTO
Dai dati dello studio di Framingham è emerso che livelli plasmatici aumentati di omocisteina correlano con lo sviluppo futuro di demenza e di malattia di Alzheimer. I livelli plasmatici di omocisteina sono fattori di rischio indipendenti nella malattia vascolare e giocano un ruolo importante nella malattia coronarica, nell'aterosclerosi della carotide e nell'ictus ed i soggetti colpiti da queste patologie hanno un aumentato rischio di incorrere nella malattia di Alzheimer.
L'iperomocisteinemia è stata correlata a microangiopatia cerebrale, disfunzione endoteliale, alterata attività dell'ossido nitrico e aumentato stress ossidativi, tutti fattori associati ad invecchiamento cerebrale. Un aumento delle concentrazioni di acido omocisteico, un agonista del recettore del N-metil-D-aspartato e metabolita dell'omocisteina, potrebbe risultare in citotosicità neuronale. L'omocisteina promuove gli effetti tossici mediati dal rame e dal peptide beta-amiloide nelle culture cellulari neuronali e induce apoptosi nei neuroni ippocampali di ratto.
Studi precedenti, disegnati allo scopo di valutare il legame dell'omocisteina con i disordini cognitivi, non hanno trovato alcuna correlazione; infatti i cambiamenti dei livelli plasmatici di omocisteina possono anche essere dovuti a deficienze nutrizionali o dietetiche che a loro volta potrebbero portare a diminuzione delle funzioni cognitive.
Nel presente studio, Seshadri e coll. hanno valutato i livelli di omocisteina in due momenti differenti, separati tra loro di 8 anni in 1092 soggetti della coorte originale di Framingham. 111 hanno sviluppato demenza con un calo delle funzioni cognitive e ad 83 di questi è stata diagnosticata la malattia di Alzheimer.
La forza dello studio si basa sul disegno prospettico, su un campione ampio di soggetti, su un lungo periodo di follow-up e sulla disponibilità dei livelli basali di omocisteina, di vitamine B e altre covariate. Una limitazione è invece legata alla ampia prevalenza di soggetti di razza bianca nella coorte.
Gli effetti dell'aumento dell'omocisteinemia osservati sulla demenza non possono essere sottovalutati, particolarmente quelli derivanti dall'iperomocisteinemia. L'ampiezza di questa azione è simile all'ampiezza dell'aumento del rischio di morte per cause cardiovascolari e ictus, associato ad un aumento della stessa entità dei livelli nel plasma di questo fattore.
Sicuramente l'associazione dei livelli di omocisteina con il rischio di sviluppare successivamente demenza e l'assenza di qualsiasi associazione con i livelli di vitamina B suggerisce, ma non prova che questo parametro promuova direttamente in qualche modo l'insorgenza della malattia di Alzheimer e di altre forme di demenza e pone le basi per futuri studi volti a valutare gli effetti del folato e delle vitamine B e di altre possibili terapie per queste malattie neurologiche.