(JAMA 20010; 285:1711-1718)

Riassunto
Introduzione E' noto che durante il primo periodo dopo una sindrome coronarica acuta si ha il più alto tasso di mortalità e di eventi ischemici ricorrenti; non si conosce invece se un inizio precoce del trattamento con una statina possa ridurre l'occorrenza di questi eventi.
Obiettivo Determinare se il trattamento con atorvastatina (80 mg/die), iniziato tra le 24 e le 96 ore che seguono l'evento acuto, riduce la morte e gli eventi ischemici non fatali.
Metodi Un trial randomizzato, in doppio cieco condotto da maggio 1997 a settembre 1999, con un follow-up di 16 settimane presso 122 Centri Clinici in Europa, Nord America, Sud Africa e Australia.
Risultati 3086 adulti di età >18 anni con angina instabile o infarto miocardico acuto non-Q wave, stratificati per Centro sono stati randomizzati ad atorvastatina o placebo entro le 24-96 ore dall'ammissione all'ospedale. L'evento previsto all'end point primario si è verificato in 228 pazienti (14,8%) nel gruppo di trattamento attivo e in 269 (17,4%) nel gruppo placebo (RR 0,84; IC 95% 0,70-1,00; p=0,048). Non sono state osservate differenze significative nel rischio di morte, infarto non fatale o arresto cardiaco tra i due gruppi, sebbene il gruppo in statina ha mostrato un rischio più basso di ischemia sintomatica con evidenze obiettive e necessità di riospedalizzazione urgente (6,2% vs 8,4%; RR 0,74; IC 95% 0,57-0,95; p=0,02). Ugualmente, non si sono rilevate differenze significative tra i due gruppi nell'incidenza degli end point secondari, riguardanti le procedure di rivascolarizzazione, il peggioramento dello scompenso cardiaco e dell'angina, sebbene si siano verificati meno casi di ictus nel gruppo con atorvastatina che nel gruppo placebo (12 vs 24; p=0,045). Nel gruppo trattato con la statina i livelli medi di colesterolo LDL si sono ridotti da 124 mg/dL a 72 mg/dL. Livelli anormali di transaminasi epatica (>3 volte il limite superiore della normalità) sono stati riscontrati più frequentemente nel gruppo di trattamento attivo (2,5% vs 0,6%; p<0,001).
Conclusioni Nei pazienti con sindrome coronarica acuta, il trattamento ipolipemizzante con atorvastatina ad alto dosaggio riduce gli eventi ischemici ricorrenti nelle prime 16 settimane dall'evento acuto, soprattutto l'ischemia sintomatica che richiede una nuova ospedalizzazione urgente.

Commento
Lo studio MIRACL si è proposto l'ambizioso obiettivo di determinare se un trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina (80 mg/die), iniziato immediatamente dopo un evento coronarico acuto, riduce il rischio combinato di successivi eventi clinici (morte ed eventi ischemici non fatali). Lo studio è stato svolto in vari Centri Clinici sparsi in tutto il mondo: Europa, Nord America, Sud Africa, Asia ed Australia. Il follow-up è stato di circa 16 settimane. Sono stati arruolati circa 3100 pazienti di età superiore ai 18 anni con angina instabile o infarto miocardico non acuto, una popolazione ad alto rischio di avere complicazioni, inclusa l'angina ricorrente. L'incidenza di questi eventi è molto alta nel primo e secondo mese dall'episodio acuto e diminuisce fino a circa 6 mesi dall'evento, per rimanere pressoché costante negli anni successivi, quasi a dimostrare una stabilizzazione della malattia coronarica. Al momento sono disponibili vari tipi di interventi che hanno fornito risultati positivi: la terapia antitrombolitica, il b-blocco, il trapianto trombotico e gli ACE-inibitori. Tuttavia l'incidenza di nuovi eventi nella fase precoce rimane molto elevata. Studi precedenti, condotti con altre statine, ma anche con gemfibrozil e acido nicotinico, hanno chiaramente dimostrato il beneficio della terapia ipolipemizzante in fase post-acuta sul numero di eventi cardiovascolari e sulla mortalità totale in pazienti con malattia coronarica stabile. Tuttavia gli stessi studi hanno escluso pazienti che avevano avuto un evento coronarico recente, in quanto ad alto rischio di ricadute. Recentemente uno studio molto interessante, svolto in Scandinavia, ha dimostrato che un trattamento precoce con statine in pazienti con infarto del miocardio porta ad un netto miglioramento della mortalità ad 1 anno dall'evento. Schwartz e collaboratori hanno voluto verificare se un beneficio clinico di riduzione degli eventi cardiovascolari ricorrenti, può essere raggiunto iniziando la terapia con atorvastatina, prescritta alla dose più alta possibile, nella settimana critica che segue l'evento, quando il paziente è ancora ospedalizzato.
L'end point primario dello studio, ossia un evento cardiovascolare (morte, arresto cardiaco, infarto del miocardio o peggioramento dell'angina instabile che richiedesse una ospedalizzazione di emergenza), si è verificato nel 17,4% dei pazienti in placebo e nel 14,8% dei pazienti in atorvastatina, con una riduzione relativa del rischio del 16% (p<0,048). Lo studio era stato disegnato con una potenza tale da rilevare una differenza del 25% tra farmaco e placebo. Il beneficio riscontrato è attribuibile in gran parte ad un effetto favorevole della statina sull'ischemia miocardica sintomatica ricorrente che richiede ospedalizzazione di emergenza, che è stata ridotta del 26% (p=0,02). Non vi è stato alcun effetto su eventi cardiovascolari seri che includessero morte cardiovascolare, arresto cardiaco, o infarto del miocardio. Malgrado il numero degli eventi non sia stato alto come previsto, i risultati su tutti gli end points sono nella medesima direzione.
Atorvastatina, tuttavia, non ha influenzato gran parte degli eventi che sono avvenuti nella prima fase dello studio (entro le 5 settimane). Una possibile spiegazione di quanto osservato è da collegarsi al fatto che la terapia con statine non è in grado di prevenire un evento legato a lesioni molto "calde".
I risultati positivi di questo studio sono borderline e necessitano di conferma; infatti il valore del p per l'end point primario è al limite della significatività e la riduzione di ictus osservata è basata su un numero piuttosto modesto di soggetti (24 vs 12). Bisogna inoltre tenere presente che nello studio ci sono stati ben 11 pazienti persi al follow up, numero abbastanza alto per uno studio breve (16 settimane). Pare opportuno sottolineare infatti che in studi di lunghezza ben superiore e con popolazioni più ampie le perdite nel corso del follow up siano state nettamente inferiori.
Pur essendo promettente, questo studio non dimostra se il beneficio clinico osservato possa essere ottenuto anche in soggetti con livelli normali di colesterolo LDL. Inoltre è fonte di discussione se l'effetto di atorvastatina sia un effetto di classe o un meccanismo specifico della molecola. E' in corso un altro studio, l'A to Z study, che dovrebbe confermare le evidenze del MIRACL e rispondere alle numerose domande rimaste irrisolte; questo studio prevede il trattamento con simvastatina in fase acuta di soggetti con eventi cardiovascolari, anche quelli che necessitano di un intervento precoce di rivascolarizzazione e con livelli di colesterolemia LDL normali.